В начале 1960-х годов руководство СССР было заинтересовано в создании ракет, способных выводить в космос большую полезную нагрузку военного назначения, а также нести боеголовку в несколько десятков мегатонн в тротиловом эквиваленте. Проекты на разработку этих ракет представили все конструкторские бюро (КБ): КБ С. П. Королёва, которое в то время уже работало над межконтинентальной баллистической ракетой (МБР) Р-9, представило проект тяжёлой «лунной» ракеты Н-1; КБ М. К. Янгеля предложило проект унифицированных МБР Р-46 и тяжёлой РН Р-56 со стартовой массой 1165—1421 т; опытное конструкторское бюро № 52 (ОКБ-52) под руководством В. Н. Челомея предлагало создать семейство ракет различной стартовой массы для широкого диапазона забрасываемого груза: МБР лёгкого класса УР-100 («Универсальная Ракета»), МБР среднего класса УР-200, МБР тяжёлого класса УР-500 и сверхмощную РН УР-700.
Ракета разрабатывалась как в боевых вариантах: глобальной орбитальной и межконтинентальной баллистической ракеты (12 000 км) для поражения сверхмощной термоядерной головной частью (индекс — 8Ф17, мощность — 150 мегатонн) особо важных целей в любой точке планеты, так и в варианте ракеты-носителя тяжёлых спутников.
Согласно конструктивно-компоновочной схеме, ракета изготовлялась на Машиностроительном заводе им. М. В. Хруничева и транспортировалась в разобранном виде железнодорожным транспортом на «Байконур». Диаметр центральных блоков ракеты был определён по размеру железнодорожного габарита погрузки — 4100 мм. В то же время, длина конструкции центрального блока первой ступени была определена необходимым объёмом окислителя в ускорителе первой ступени и длиной железнодорожного крупногабаритного груза.
Двигатели первой ступени, ЖРД РД-253, были разработаны в КБ Энергетического машиностроения (генеральный конструктор В. П. Глушко). Этот двигатель был отвергнут С. П. Королёвым для использования в ракете Н-1 из-за токсичности компонентов его топлива и недостаточного удельного импульса. Было решено, что после некоторой переделки РД-253 будет использован на первой ступени УР-500[16][18]. Для боевого варианта проектировался в том числе и маневрирующий боевой блок АБ-500.
Разработка ракеты горячо поддерживалась Н. С. Хрущёвым. Однако после его отставки было принято решение о прекращении работ по ракете УР-200, аналогичной по возможностям МБР Р-9 С. П. Королёва. Так как УР-500 включала в себя вариант УР-200, такая же участь грозила и ей. Тем не менее, благодаря твёрдой позиции академика М. В. Келдыша, в конце концов было решено использовать УР-500 как тяжёлый носитель для космических аппаратов.
В начале 1964 года были начаты работы по монтажу технологического оборудования наземного стартового комплекса на Байконуре. Первый пуск ракеты с использованием наземного оборудования состоялся 15 мая 1964 года. Проект межконтинентальной баллистической ракеты УР-500 был прекращён в 1964 году.
Первый пуск с космическим аппаратом на новой двухступенчатой РН УР-500 состоялся 16 июля 1965 года с космическим аппаратом Н-4 № 1 «Протон-1». Этот спутник массой 12,2 т, кроме ионизационного калориметра СЭЗ-14 (Спектр, Энергия, Заряд до 1014 эВ) массой около 7 т и других служебных модулей, также включал часть агрегатов второй ступени[25][26]. Таким образом, без агрегатов второй ступени, масса полезной нагрузки РН УР-500 равнялась 8,4 т. Всего в 1965—1966 годах были выполнены четыре запуска спутников «Протон». Хотя официально ракета была названа «Геркулес» (или, по другим данным, «Атлант»), в прессе она упоминалась по имени своей первой полезной нагрузки — «Протон».
Начиная с июля 1965 года началась разработка трёхступенчатого варианта РН УР-500К (8К82К «Протон-К»). Новая РН была также разработана в филиале № 1 ОКБ-52. РН «Протон-К» должна была использоваться для вывода на отлётную траекторию новых КА для облёта Луны. Кроме того, начались работы над четвёртой ступенью РН «Протон-К» на базе пятой ступени ракеты-носителя Н-1, получившей название блок Д. Согласно этому проекту (УР-500К-Л-1), двухсекционный корабль 7К-Л1 (вариант «Союза») выводился на отлётную траекторию для полёта к Луне, совершал облёт Луны и благополучно возвращался. Полёты были запланированы сначала в беспилотном, а затем в пилотируемом вариантах.
Первый пуск трёхступенчатой ракеты «Протон-К» был произведён 10 марта 1967 года с блоком Д и КК 7К-Л1П («Космос-146»), прототипом будущего лунного корабля 7К-Л1. Эта дата считается днём рождения РН «Протон-К».
В результате из-за большого количества неудач с Н-1, «Протоном» и 7К-Л1 и того, что «Аполлон-11» успешно прилунился 20 июля 1969 года, было решено свернуть советскую лунную программу.
«Протон-К» с разгонным блоком Д регулярно использовалась для запуска различных научных, военных и гражданских космических аппаратов. Трёхступенчатый «Протон-К» использовался для выведения полезной нагрузки на низкие орбиты, четырёхступенчатый — для выведения космических аппаратов на высокоэнергетические орбиты. В зависимости от модификации ракета была способна вывести до 21 т полезной нагрузки на орбиту высотой 200 км и до 2,6 т на геостационарную орбиту. Производство «Протона-К» прекращено. Последняя РН этой серии была выпущена в конце 2000-х годов и хранилась в арсенале. Её пуск был произведён 30 марта 2012 года для вывода на орбиту последнего спутника серии УС-КМО с помощью последнего РБ версии ДМ-2. В общей сложности с 1967 по 2012 год РН «Протон-К» стартовала 310 раз и производилась в ГКНПЦ им. М. В. Хруничева.
С 2001 года в ГКНПЦ им. М. В. Хруничева выпускается более современная модификация ракеты — 8К82КМ «Протон-М». Новый вариант РН «Протон» отличается повышенной экологичностью, цифровой системой управления и новым разгонным блоком 14С43 «Бриз-М», что позволило заметно увеличить полезную нагрузку при выведении на геопереходную и геостационарную орбиты. Модифицированная версия позволяет устанавливать обтекатели больших размеров по сравнению с «Протон-К».
В сентябре 2016 года Центр им. М. В. Хруничева объявил о расширении продуктовой линейки ракет-носителей «Протон» с разгонным блоком (РБ) «Бриз-М». Для этого планировалось создать новые двухступенчатые модификации ракеты-носителя — «Протон Средний» (способна выводить на ГСО грузы до 2,2 т) и «Протон Лёгкий» (способна выводить на ГСО грузы до 1,45 т).
В апреле 2017 года было объявлено о том, что создание РН «Протон Лёгкий» отложено.
В сентябре 2019 года генеральный директор Центра им. Хруничева Алексей Варочко сообщил, что до конца 2021 года будет изготовлено 11 ракет «Протон-М», после чего производство будет прекращено. Вывод из эксплуатации РН Протон-М планируется к 2026-му году.